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內容提要：醫療器械臨床評價是評價醫療器械安全有效性的重要方法和手段。結合有源醫療器械的特點，對有源醫療器械臨床評價資料的常見問題進行探討，以期指導注冊申請人更好地完成有源醫療器械臨床評價工作。

關鍵詞：有源醫療器械  臨床評價  常見問題

《醫療器械監督管理條例》[1]《醫療器械注冊管理辦法》[2]《醫療器械臨床試驗質量管理規定》[3]《醫療器械臨床評價技術指導原則》[4]中對醫療器械的臨床評價定義為：申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。臨床評價應全面、客觀，應通過臨床試驗等多種手段收集相應數據，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數據、有利的和不利的數據均應納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數據類型和數據量應與產品的設計特征、關鍵技術、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。

對于第一類醫療器械的臨床評價，要求相對簡單，按照國家食品藥品監督管理總局2014年第26號公告提交資料[5]。對于注冊申報第二類、第三類的醫療器械，有三條途徑開展臨床評價：①列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價；②通過同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價；③通過臨床試驗進行臨床評價[4]。本文結合相關法規指南文件，從醫療器械技術審評角度，針對上述三種評價路徑及臨床評價的總體原則對有源醫療器械臨床評價的常見問題進行探討，以期指導注冊申請人更好地完成有源醫療器械臨床評價工作。

1.列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價

臨床評價指導原則要求，對于《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）列入免臨床目錄的產品需要提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》和相應支持性資料。提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照本指導原則其他要求開展相應工作。

需要注意的是免于臨床試驗的并不意味著免于進行臨床評價，如屬于該《目錄》內的產品，應根據指導原則內容和格式進行豁免目錄內產品的對比和已經上市的產品的詳細對比，對比應同時關注一致性與差異性，確認申報產品是否屬于豁免目錄內，如申請人僅僅擬申報產品名稱與豁免目錄內產品名稱相同，但產品實質內容與豁免目錄內的產品不同，不應按照免于臨床目錄產品開展臨床評價。一般情況下，目錄范圍內醫療器械產品的描述是對已在境內上市某類醫療器械共性特征的綜合描述，而有源醫療器械常具有不同的個性特征，如新增功能模塊、新增適用范圍包括使用人群、使用環境等。如用于靜脈輸液的輸液泵屬于免于臨床目錄內，但如新增用于輸血的適用范圍，則應針對輸血功能按照同品種醫療器械臨床評價和/或臨床試驗路徑開展臨床評價。針對差異性提交臨床評價資料時應重視非臨床證據的運用，如已有非臨床證據可充分驗證產品的安全有效性時，不需提交臨床證據。最后，對于某些列入《目錄》的產品，其國行標中有相應臨床資料要求的，應提交相應的人體評估報告，如脈搏血氧儀：根據YY0784-2010《醫用電氣設備醫用脈搏血氧儀設備安全性和主要性能專用要求》應提供脈搏血氧飽和度準確度的評估報告[6]。

2.通過同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價

2.1同品種醫療器械的含義

同品種醫療器械是指與申報產品在基本原理、結構組成、制造材料（有源類產品為與人體接觸部分的制造材料）、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的產品。申報產品與同品種醫療器械的差異不對產品的安全有效性產生不利影響，可視為基本等同。注冊申請人通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，證明醫療器械安全、有效的，需首先將申報產品與一個或多個同品種醫療器械進行對比，證明二者之間基本等同。注冊申請人應以列表形式提供對比信息。應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，應通過申報產品自身的數據進行驗證和/或確認。

2.2同品種醫療器械臨床評價的要求

①應依據同品種醫療器械的定義選擇適宜的同品種醫療器械。

②對于擬申報產品的工作原理、作用機制、結構組成、性能參數等內容描述應注意與申報資料中的綜述資料、研究資料、產品技術要求、說明書等內容的一致性。

③依據醫療器械臨床評價指導原則的要求的格式和內容，與同品種產品進行比對，關于比對的具體項目應結合申報產品的具體特性選擇適用項目，如針對獨立軟件產品，無需比對生產工藝。針對適用的比對的項目，應逐條比對與同品種產品的相同性和差異性，有源醫療器械與同品種產品的差異性常常體現在功能的增加，性能參數的變化，軟件算法的變化等，針對這些差異可合理采用非臨床證據、臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息驗證申報產品的安全性和有效性。針對差異性的證據原則上應屬于申報產品自身，但某些有源器械的不同型號規格之間常常存在相同的功能模塊，此時對于可獨立評價的這些功能可不來源于申報產品自身，如獨立軟件安全有效數據可來源于與含有同類軟件的醫療器械。

④臨床文獻數據是開展臨床評價不可缺少的重要部分，正確進行文獻檢索至關重要，應查準、查全。同品種臨床評價的文獻檢索包含兩次，先是對擬申報器械或擬申報器械與同品種器械比對的差異性作為關鍵詞進行檢索，第二次是同品種產品作為關鍵詞進行檢索，有多個同品種器械時，需對所有比對的同品種產品作為關鍵詞進行檢索。文獻檢索的關鍵詞中常常應包含識別到具體廠家、型號的器械，如企業名稱、產品型號、商品名稱等。在實際的文獻檢索過程中，常常存在文獻過少或文獻過多的情況，關于文獻數據的數量要求，并無具體規定，總體應與擬評價的器械的風險程度相關，一般來講，風險高的產品需要相對多的文獻數據。對于成熟產品來說，可能缺乏相對多的關注度，能檢索到的文獻可能很少，此時應充分考慮非臨床證據的水平及臨床使用的經驗數據的使用[7]。因此應結合申報產品的具體情況，優化檢索策略，增加或減少所需文獻的數量。關于文獻結果的輸出，建議將檢索到的原始資料以表格的形式直觀地反映出來。如標題、作者、年限、期刊名稱、卷等，如果檢索出的文獻數據量較大，可借助文獻管理軟件。同時還應合理對文獻歸類、分析，評價，而不僅僅是文獻的羅列，應對每篇文獻進行定性的描述，如樣本量、用于的人群、使用效果等。

⑤針對差異性證據的來源，應充分合理利用已有的非臨床數據如動物試驗、實驗室檢測、計算機建模等數據。

⑥關于數據的質量評價應對每個研究進行質量評估，只有高質量的研究才可能獲得高質量的綜合結論。在評估研究質量時一般考慮以下兩個方面：一是相關性，即研究是否與所評價的器械相關；二是數據質量，即數據的科學合理性及避免或減少偏倚的程度。根據數據的實際情形進行定性或定量分析（Meta分析）。通常情況下對于相同成熟，臨床應用廣泛的器械不需要進行Meta分析[8,9]。當臨床運用存在爭議或風險較高的醫療器械，可能需進行Meta分析。此外，當數據存在嚴重異質性時，不建議進行Meta分析。有源醫療器械臨床評價過程中，定性分析較為常見，且由于適用范圍或功能模塊的不同，會涉及到多個相對獨立的數據集，如病人監護儀，用于醫療機構中對患者的心電、呼吸、體溫、脈搏氧飽和度、脈率、無創血壓、呼吸末二氧化碳、麻醉氣體等的監護。不同的監護功能一般相互獨立，各個功能模塊一般利用獨立的數據集單獨進行評價。最后再對數據進行合并分析，闡述擬申報器械的受益和風險。受益一般體現在臨床結局的積極影響、如病死率的降低、疾病或癥狀的緩解、生活質量的改善、診斷水平的提高、患者獲益的持續時間等。風險一般體現在潛在的副作用的性質、嚴重度、頻率等。在對器械開展臨床評價時序合并兩方面的結論，得出結論，即在正常使用條件下，產品可達到預期性能，與預期受益相比較，產品的風險可接受，產品的臨床有效性和安全性均有適當的證據支持。

3.臨床試驗

對于在中國境內進行臨床試驗的醫療器械，臨床試驗是指在具備相應條件的臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認的過程。注冊申請人在注冊申報時，應當提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。申請人也可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的相關要求提交境外臨床試驗資料。

在決策是否開展臨床試驗之前，應充分考慮產品的工作原理、作用機制、性能特性、臨床使用風險等結合已有的非臨床證據、臨床數據等，確認臨床試驗的必要性，對于列入《關于發布需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄的通告》的產品，如已有臨床數據可充分驗證產品安全有效性時，亦非必須開展臨床試驗。反之，如已有數據不能充分證明產品安全有效性應開展臨床試驗。

對于有源醫療器械，常常包含多個功能模塊或多個適應癥，在設計臨床試驗方案時，應考慮各功能模塊或適應癥的覆蓋性，某些功能模塊僅通過非臨床數據即可驗證該功能的安全有效性而不再需要臨床證據，因此應充分結合器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內上市同類產品的臨床數據等因素，確定臨床試驗目的即針對申報產品的所有的功能模塊或適應癥開展的臨床試驗、或與同品種相比的差異性的臨床試驗。臨床試驗的目的決定了臨床試驗各設計要素，包括主要評價指標、試驗設計類型、對照試驗的比較類型、樣本量等。如：已上市的植入式心臟起搏器通常不能兼容核磁共振檢查，如申請可兼容核磁共振檢查，其臨床試驗目的可設置為對兼容核磁共振檢查相關的安全有效性進行確認，臨床試驗的設計要素均與核磁兼容的功能相關。

通常來講隨機、雙盲、平行對照的臨床試驗設計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評價者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價偏倚，被認為可提供高等級的科學證據，通常被優先考慮[10]。對于某些醫療器械，此種設計的可行性受到器械固有特征的挑戰。如質子碳離子治療系統，因受場地等各方面開展隨機對照研究存在現實的困難，可根據具體情況采用單組目標值法[11]。但是需要詳述必須采用該設計的理由和控制選擇偏倚的具體措施。此外對于臨床試驗中主要評價指標、次要評價指標、隨訪時間、樣本量的確定應在充分的調研同類產品或傳統診療方法的基礎上確認，以確保臨床試驗設計的科學性，合理性和可行性。臨床試驗中常用的統計分析方法可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

4.小結

本文結合有源醫療器械的特點，對有源醫療器械臨床評價資料的常見問題進行探。注冊申請人應結合申報產品的自身特性，充分利用申報產品已有的非臨床數據，臨床數據，通過臨床評價三種路徑之一，或者組合兩個或三個路徑，合理利用同品種產品的臨床數據，避免不必要的臨床試驗，科學合理地評價產品臨床使用的安全有效性。

單位：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（北京 100081）